Действие картины Ковбои против пришельцев развивается в прошлом, а именно в 1873 году, во времена ковбоев. Но это не то, что, кажется на первый взгляд, так как в городе, куда пребывает главный герой, творятся поистине странные вещи. Сам герой приезжает в город с амнезией, с кандалами на запястье. В городе есть только один хозяин – это полковник Долархайд, которому приезжий сразу не понравился. Однако – это далеко не главная проблема. По мере пребывания в этом месте, герой узнает страшные тайны, оказывается время от времени с неба прилетают какие монстры и наводят Хаус на местных жителей. Однако память к нему постепенно возвращается и все понимают, что он есть последняя надежда на спасение.